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Research

「核酸」と言ってもその大きさ (分子量) は、小さいものではヌクレオシドから

大きいものでは遺伝情報をコードするDNA/RNAまで様々です。

我々はこれら「核酸」を「化学」することで

新しい創薬分子の創出を目指した研究を展開します。

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01 (小さな核酸・ヌクレオシド)

抗ウイルス剤をはじめとする
核酸代謝拮抗剤の開発

新型コロナウイルス感染症 (COVID-19) によるパンデミックは、私たちの日常を大きく変えました。ようやく有効なワクチンや治療薬が開発され、徐々に日常を取り戻しつつありますが、新興・再興ウイルスとの戦いはこれからも続くと予想されます。我々のグループではヌクレオシド系代謝拮抗剤の開発研究に取り組んでおり、これまでに新型コロナウイルス他、デングウイルスや狂犬病ウイルスなどに有効な化合物の創製に成功しています。

(関連する論文)

  1.  Motoki Nakamura, kentaro Uemura, Noriko Saito–Tarashima, Akihiko Sato, Yasuko Orba, hirofumi Sawa, Akira Matsuda, Katsumi Maenaka, Noriaki Minakawa, Synthesis and anti-dengue virus activity of 5-ethynylimidazole-4-carboxamide (EICA) nucleotide prodrugs, Chem, Pharm, Bull. 2022,70, 220–225.

  2.  Kentaro Uemura, Haruaki Nobori, Akihiko Sato, Takao Sanaki, Shinsuke Toba, Michihito Sasaki, Akiho Murai, Noriko Saito-Tarashima, Noriaki Minakawa, Yasuko Orba, Hiroaki Kariwa, William W. Hall, Hirofumi Sawa, Akira Matsuda, Katsumi Maenaka,  5-Hydroxymethyltubercidin exhibits potent antiviral activity against flaviviruses and coronaviruses, including SARS-CoV-2 iScience 2021, 24, 103120.

  3. Yuki Okano, Noriko Saito-Tarashima, Madoka Kurosawa, Ai Iwabu, Masashi Ota, Tadashi Watanabe, Fumihiko Kato, Takayuki Hishiki, Masahiro Fujino, Noriaki Minakawa, Synthesis and biological evaluation of novel imidazole nucleosides as potential anti-dengue virus agents, Bioorg. Med. Chem. 2019, 27, 2181–2186.

  4. Paulina D. Anindita, Michihito Sasaki, Kazuma Okada, Naoto Ito, Makoto Sugiyama, Noriko Saito-Tarashima, Noriaki Minakawa, Satoshi Shuto, Satoko Otsuguro, Satoshi Ichikawa, Akira Matsuda, Katsumi Maenaka, Yasuko Orba, Hirofumi Sawa, Ribavirin-related compounds exert in vitro inhibitory effects toward rabies virus, Antiviral Res. 2018,154, 1–9.

02 (中分子核酸・オリゴヌクレオチド)

4′-チオ核酸を基盤とする
核酸創薬化学研究

核酸(DNAやRNA)を医薬品として利用する試みが近年大変注目されています。この核酸医薬品開発の鍵は「いかに有効な化学修飾を核酸にほどこすか」にかかっているといっても過言ではありません。

　我々のグループでは核酸の糖部フラノース環の酸素原子を硫黄原子に置換した4′-チオ核酸を開発し、それを利用した核酸医薬品の開発研究に取り組んでいます。

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(関連する論文)

  1. Noriko Saito–Tarashima, Ayako Matsuo, Noriaki Minakawa, Gene expression of 4′-thioguanine DNA via 4′-thiocytosine RNA, J. Am. Chem. Soc. 2020 142, 17255–17259.

  2. Rion Maeda, Noriko Saito-Tarashima, Hideaki Wakamatsu, Yoshihiro Natori, Noriaki Minakawa, Yuichi Yoshimura, Synthesis and properties of 4′-thioLNA/BNA, Org. Lett. 2021, 23, 4062–4066.

  3. Noriko Tarashima, Hidenori Ando, Takamitsu Kojima, Nozomi Kinjo, Yosuke Hashimoto, Kazuhiro Furukawa, Tatsuhiro Ishida, Noriaki Minakawa, Gene silencing using 4’-thioDNA as an artificial template to synthesize short hairpin RNA without inducing a detectable innate immune response. Mol. Ther. Nucl. Acids, 2016, 5, e274.

  4. Noriko Tarashima, Tatsuya Sumitomo, Hidenori Ando, Kazuhiro Furukawa, Tatsuhiro Ishida, Noriaki Minakawa, Synthesis of DNA fragments containing 2’-deoxy-4’-selenonucleoside units using DNA polymerases: comparison of dNTPs with O, S and Se at the 4’-position in replication. Org. Biomol. Chem. 2015, 13, 6949–6952.

  5. Noriko Tarashima, Koya Hayashi, Maki Terasaki, Hirotsugu Taniike, Yusuke Inagaki, Kenji Hirose, Kazuhiro Furukawa, Akira Matsuda, Noriaki Minakawa, First synthesis of fully modified 4’-selenoRNA and 2’-OMe-4’-selenoRNA based on the mechanistic considerations of an unexpected strand break. Org. Lett. 2014, 16, 4710–4713.

03 (中分子核酸・ジヌクレオチド)

環状ジヌクレオチドを基盤とする核酸創薬化学研究

環状ジヌクレオチド類とは、2つのヌクレオチドからなる環状化合物の総称であり、がん免疫療法あるいは感染症の治療における新しい創薬シーズとして注目されている化合物です。しかし、環状ジヌクレオチド類そのものは、1) 細胞内のホスホジエステラーゼ (PDE) により速やかに分解を受ける、2) 親水性が高く細胞膜をほとんど透過しないため医薬応用が困難です。我々のグループでは、これらの問題を解決する環状ジヌクレオチド類誘導体の創製研究を行っています。

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(関連する論文)

  1. Noriko Saito–Tarashima, Mao Kinoshita, Yosuke Igata, Yuta Kashiwabara, Noriaki Minakawa, Replacement of oxygen with sulfur on the furanose ring of cyclic dinucleotide enhances the immunostimulatory effect by STING activation, RSC Med. Chem. 2021,12, 1519–1524.

  2. Noriko Saito–Tarashima, Ysuke Kumanomido, Katsuyuki Nakashima, Yoshiyuki Tanaka, Noriaki Minakawa, Synthesis of a cyclic dinucleotide analog with ambiguous bases, 5-aminoimidazole-4-carboxamide. J. Org. Chem. 2021, 86, 15004–15040.

04 (大きな核酸・遺伝子ポリマー)

セントラルドグマを化学する

DNAに保存された遺伝情報をRNAへと転写し、タンパク質へと翻訳するという一連の流れは、生命の根幹を成すセントラル・ドグマと称されています。では、DNAやRNAは、遺伝情報の保存・伝達を担う唯一の分子なのでしょうか。我々のグループでは、天然型DNAおよびRNAの機能を代替可能な「人工核酸」を創出すると共に、これを活用した新たな創薬手法の開発に取り組んでいます。

(関連する論文)

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  1. Noriko Saito–Tarashima, Ayako Matsuo, Noriaki Minakawa, Gene expression of 4′-thioguanine DNA via 4′-thiocytosine RNA, J. Am. Chem. Soc. 2020 142, 17255–17259.

  2. Noriko Tarashima, Hidenori Ando, Takamitsu Kojima, Nozomi Kinjo, Yosuke Hashimoto, Kazuhiro Furukawa, Tatsuhiro Ishida, Noriaki Minakawa, Gene silencing using 4’-thioDNA as an artificial template to synthesize short hairpin RNA without inducing a detectable innate immune response. Mol. Ther. Nucl. Acids, 2016, 5, e274.

  3. Noriko Tarashima, Yasuo Komatsu, Kazuhiro Furukawa, Noriaki Minakawa, Faithful PCR amplification of an unnatural base-pair analogue with four hydrogen bonds. Chem. Eur. J. 2015 21, 10688–10695 (Selected as Frontispiece).

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